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IDH基因突變與腫瘤

早在1924年,德國生物化學家奧托?瓦伯格(Otto Warburg)就發現腫瘤細胞偏愛攝取葡萄糖而獲得快速生長所需能量的異常代謝現象。后來的大量研究也表明,代謝調控異常是腫瘤細胞的重要特征之一。近年來,越來越多的文獻報道證明,一些代謝酶的突變或失調是癌癥發生的直接原因,“腫瘤是一種代謝性疾病”這一觀點逐漸成為共識。正是基于這些發現,開發靶向藥物修正異常的腫瘤代謝也是腫瘤治療藥物研發的重要思路之一。

IDH(isocitrate dehydrogenase,異檸檬酸脫氫酶)是細胞內的重要代謝酶之一。近年來的研究發現,在很多類腫瘤中如膠質瘤、急性髓性粒細胞白血病、軟骨肉瘤和肝內膽管癌等,IDH的兩個家族成員IDH1和IDH2發生了高頻突變。這些突變多導致IDH蛋白失去了原有的催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)的活性,但同時又獲得了一個新的、可以催化α-KG還原為2-羥戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG)的能力。2-HG在IDH突變的腫瘤中可累積到很高的水平(毫摩爾濃度級別),可做為這些腫瘤的特征分子,也被懷疑為致癌代謝物。邁同的科學家創始人在相關研究的過程中發現,2-HG利用其與α-KG的結構相似性來結合、并抑制那些原本需要結合α-KG來發揮活性的雙加氧酶,進而改變了細胞的外周遺傳學狀態,并最終促進了腫瘤的發生和發展。后續動物實驗也表明,敲除突變的IDH1基因或者敲低其表達水平,能在降低細胞內2-HG水平的同時、阻礙或者延遲腫瘤細胞在機體內的生長。這為以突變IDH蛋白為靶點開發靶抗腫瘤小分子藥物提供了重要的理論依據,從而有望改變膠質瘤、急性髓性粒細胞白血病等腫瘤缺少有效臨床治療藥物的現狀。

目前,邁同已經針對IDH1和IDH2突變體為靶點進行了各自的小分子抑制劑靶向藥物的開發。從藥物設計與優化、體外藥效篩選以及動物藥理學評價等環節均有邁同獨立或主導完成。目前這兩個項目均已經通過初步篩選得到先導化合物,目前正處于向臨床候選藥物優化的階段。

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